尊龙Z6官方网站

?氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 蔡九

肝癌一向是我国癌症“殒命榜”上排名靠前的疾病。

随着免疫疗法和靶向疗法的急剧发展，癌症的可怕程杜仔所降低。肝癌医治领域也出现出这样的趋向。

从前十五年，肝癌医治领域经历了天翻地覆的变动，从较早的多靶点幼分子酪氨酸激酶抑造剂(mTKIs)如索拉非尼、仑伐替尼，到近五年的免疫查抄点抑造剂(ICIs)，如阿替利珠单抗结合贝伐珠单抗，各项突破性疗法成为新的刷新力量，推动一线医治规划的持续改革。

但新的问题随之而来。一线ICIs医治进展的肝癌患者，目前尚无获批的尺度
；若何医治免疫疗法和多靶点抑造剂均失效的患者，更是成为临床中火急必要解决的新议题。

这并非由于药企不致力，而是由于肝癌后线医治的钻研确事阀难沉沉，以往的靶向医治和免疫医治索求中屡遭打击，历经艰苦。

好在，医学的发展不会由于“难题”而滞碍不前。相反，肝癌的精准医治在悄然中不休获得突破，有望成为肝癌医治下一个沉大刷新的中坚力量。

例如，FGFR4抑造剂在这一领域已经显示出巨大的潜力。

2024年的ESMO大会上，FGFR4抑造剂依帕戈替尼（ABSK011）颁布的数据显示：

其220mg BID组在经ICIs和mTKIs医治的FGF19过表白肝细胞癌患者中，总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续功夫（mDOR）为7.4个月，中位无进展生计期（mPFS）达到5.5个月。

简而言之，对于现有疗法医治无效的患者，依帕戈替尼单药医治不仅能带来显著的医治成效，并且远超已上市及其他在研疗法。这预示着，它不仅提供了一种全新的机造来医治肝癌，并且为未来开发各类结合医治战术奠定了基础。

变局仍在持续产生，肝癌领域的“沉磅炸弹”也将会持续迭代。

/ 01 /

后线医治难+难

时至今日，肝癌仍是我国癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒。凭据2024年2月份国度癌症中心（NCC）颁布的2022年中国癌症最新数据，在殒命人数排名中，肝癌以31.65万人排在第2名。

主题原因在于，只管一线医治不休获得进展，但耐药问题的存在，使得目前肝癌的后线医治面对着极大的挑战。

首先，对于经TKIs医治后病情进展的患者，临床需要远约有得到满足。无论是更换TKIs还是选取免疫疗法，其临床获益水平都有待提高。

具体来看，多激酶抑造剂瑞戈非尼和卡博替尼在索拉非尼医治后病情进展的患者中的关键试验显示，客观缓解率（ORR）别离仅为11%和4%，获得缓解的患者比例极低。

免疫疗法的作用也极度有限，单药免疫疗法医治这一患者群体的ORR普遍不超过20%，结合疗法令是安全性与疗效往往难以两全，同样差强人意。

其次，对于免疫疗法医治后病情进展的患者，他们面对着“无药可用”的困境。

主题问题在于，目前肝癌二线医治药物的核准大多基于以索拉非尼为代表的TKIs作为一线医治的情况，而对于一线免疫疗法失效的患者，现有的二线医治选择并不及以满足他们的医治需要。

而针对这一需要的索求，目前却难以提供中意的数据。截至目前，无论是TKIs、免疫疗法，还是免疫疗法结合TKIs的组合，在免疫疗法医治后病情进展的患者群体中的钻研了局都堪称“苦难级”阐发。

例如，在今年的ASCO会议上颁布的一项钻研显示，对于接受现行一线尺度医治（阿替利珠单抗结合贝伐珠单抗）后病情进展的患者，再选取免疫+TKI（瑞戈非尼结合帕博利珠单抗）的战术，最佳客观缓解率仅为5.9%，在68例患者中只有4例对该规划有响应。

而强悍的纳武单抗结合伊匹木单抗组合，似乎也没有太大的阐扬空间，在一些比力凸起的回首性钻研中，客观缓解率也只在20%左右。

相较于前者，免疫医治进展所面对的挑战更必要迅速解决终于，由于免疫疗法的凸起疗效，其在肝癌一线医治中的职位日益不变。

我国2022年版的《原发性肝癌诊疗指南》已将免疫疗法作为一线医治的首选。凭据〖健肝癌患者生计质量调查2022》的数据显示，早在2022年中国肝癌患者接受免疫医治的比例已达到44.7%，这一数字在近年来必然还会显著增长。

这也使得，免疫耐药的问题将呈此刻更多肝癌患者中。因而，目前肝癌后线医治亟需强有力的“药物”出现，尤其是对于那些对免疫疗法产生耐药的肝癌患者，必要有明确的证据支吃熹疗效。

/ 02 /

变局在时刻产生

只管挑战巨大，但从全球领域来看，敢于进入该领域的药企并不少，这也意味着变局可能随时产生
；诖忧凹改甑乃髑，以精准医治为思路研发的靶向药物已经展示出较大的潜力。

例如，在2024年的ESMO大会上，尊龙Z6官方网站医药颁布的FGFR4抑造剂依帕戈替尼的最新钻研成就，为肝癌后线医治带来了新的但愿。

这项钻研是关于依帕戈替尼单药医治FGF19过表白的晚期肝细胞癌患者。入组的患者中，高比例为“预后特点差”的群体。

具体来看，220mg逐日两次医治组中，BCLC吩熠C期占比95%，意味着大部门都是晚期肝癌患者（BCLC吩熠分为0、A、B、C、D，D级最严沉，C级仅次之）。

该部门群体中，AFP≥400比例（预示着恶性水平更高）达到82.5%，并且77.5%的患者伴随肝表转移。

并且，64.9%的患者已经接受过至少两线医治，85.1%的患者接受过ICI医治，75.7%的患者接受过ICIs和mTKIs医治，意味着大部门是现有医治均失效的患者。

然而，在看似医治更具挑战性的患者群体中，依帕戈替尼展示出了卓越的疗效：在依帕戈替尼220mg逐日两次医治组中，总ORR达到了36.8%。

目前，针对经TKIs医治后病情进展患者的二线疗法中，阐发最好的纳武单抗结合伊匹木单抗组合ORR仅在32%左右，并且是在患者预后特点远优于依帕戈替尼临床的情况下获得的。

而在类似的群体中，“O+Y”组合针对经ICI医治后的患者，回首性钻研中阐发较好的ORR仅在20%左右。

这批注，依帕戈替尼有潜力成为免疫疗法医治后进展患者的有力支持。的确如此，一些反映者阐发出了深度反映。

例如，一名37岁男性FGF19阳性肝细胞癌患者，之前接受过信迪利单抗+贝伐珠单抗医治。在第3周期时，指标病灶观察到89%的急剧肿瘤缩幼，第5周期时指标病灶达到齐全缓解。

更沉要的是，依帕戈替尼有望医治免疫疗法和多靶点抑造剂均失效的患者。

肝癌现行的药物重要为ICI和以抗血管天生为重要机造的TKI，一旦两种医治机造药物均失效，患者可选的医治药物极为有限。

在2024年ESMO上颁布的数据显示，接受过ICI和TKI医治的患者中，220 mg逐日两次的依帕戈替尼的总应答率达到了44.8%，mDoR为7.4个月，mPFS为5.5个月。

对于预后特点更差的患者群体，依帕戈替尼同样展示了急剧起效和深度缓解的特点，实属不易。参考过往免疫疗法二线疗法的关键临床，mPFS通常不超过3个月。

这也批注，在这类医疗需要尚未得到满足的患者群体中，依帕戈替尼有更大的潜力。

同时，在安全性方面，依帕戈替尼也展示出了怪异的优势，其不良反性类型与抗血管天生药物分歧，在临床上更易于治理。

总体而言，依帕戈替尼在多个维度上展示的积极数据，不仅提供了一种全新的医治机造来匹敌肝癌，并且为未来开发多种结合医治规划奠定了坚实的基础。这也意味着，它有望扭转肝癌医治的格局，成为新的“game changer”。

/ 03 /

突破传统思想框架

对于造药企业而言，肝癌医治药物无疑是一个值得器沉的领域。

从全球视角来看，肝细胞癌的患者群体重大，尤其是在中国。肝癌每年全球新发病例约100万，中国占其中的约莫50%，并且目前正处于发病率逐年上升的阶段。

这也批注，在火急的临床需要驱动下，一种有效的医治规划占有巨大的潜力。正因如此，仑伐替尼可能成为沉磅药物，其在中国市场的销售额峰值甚至超过了10亿元人民币。

同样的逻辑，合用于未来的“game changer”？雌鹄，依帕戈替尼也拥有这样的潜力。

FGF19阳性患者约莫占患者总数的30%，在中国对应的依帕戈替尼潜在合用人群约有15万人，市场规模重大。

目前，依帕戈替尼不仅在后线医治中进行索求，依帕戈替尼结合ICI的前期成效也极度积极：

220mg BID联用阿替利珠队列，在FGF19过表白肝细胞癌患者中显示出凸起的疗效，ORR达50%，刷新针对经治肝癌的在研新药纪录，同时验证了 FGF 阳性肝细胞癌患者中 PD-L1 抑造剂与 FGFR4 抑造剂的潜在协同效应，体现了依帕戈替尼往前列延长的潜力。

若是数据维持优异，依帕戈替尼或许有成为“沉磅炸弹”的潜力。

不论依帕戈替尼后续阐发若何，其都已经行业带来沉要启迪：即，面对肝癌医治的新挑战，我们可能必要突破传统思想框架，跳出传统ICI和TKI的领域。

等待在肝癌医治领域可能出现更多的突破性药物。对于患者来说，这意味着他们的将有更多的、成效更为显著的医治选择。

原文链接